Corre el año 1566. Tras huir de la ocupación veneciana de Creta, su isla natal, el pintor Domenicos Theotocopoulos (Nick Ashton) llega a Venecia y comienza a trabajar en el estudio de Tiziano, donde pronto destaca sobre el resto de los artistas. Allí es descubierto por el Niño de Guevara (Juan Diego Botto), un sacerdote español con el que mantiene una extraña relación. Años después, el pintor se traslada a Madrid y se enamora de Jerónima de las Cuevas (Laia Marull), hija de un noble militar, con la que tiene un hijo. La pareja se establece en Toledo, ciudad en la que El Greco triunfa como artista. Su privilegiada posición le lleva a rodearse de las más altas esferas políticas y religiosas, incluyendo a su antiguo amigo Niño de Guevara, ahora convertido en el Gran Inquisidor. Aunque el profundo rechazo que el artista siente por la Inquisición pronto le llevará a enfrentarse abiertamente con él.